Ftalatos

   Vários ftalatos têm vindo a ser identificados como tóxicos ao nível da reprodução e desenvolvimento, e considerados químicos de desregulação endócrina. A diminuição da taxa de gravidez e o aumento do aborto espontâneo são dois fatores que têm vindo a ser associados à exposição crónica ocupacional de mulheres a elevados níveis de ftalatos. De acordo com estudos realizados, níveis elevados de ftalatos na urina estão associados a complicações na gravidez, como a anemia, toxemia e pré-eclampsia.

  

   É fundamental o bom funcionamento dos ovários não só para aspetos reprodutivos mas também a nível cardiovascular, cerebral, do humor e esquelético. Os ftalatos podem exercer então toxicidade nos ovários, interferindo com a foliculogénese ou com a esteroidogénese [1].

 

   Na foliculogénese os ftalatos podem ligar-se aos folículos nos diferentes estágios ou ao corpo lúteo. Se a toxicidade dos ftalatos for exercida sobre os folículos primordiais, vai resultar uma infertilidade permanente causada por uma falha prematura dos ovários ou uma menopausa precoce. Consequentemente a menopausa precoce está associada a outros problemas de saúde, nomeadamente osteoporose e doença cardiovascular. No caso de os ftalatos exercerem toxicidade sobre os folículos em estágios mais tardios ou mesmo sobre o corpo lúteo, problemas como deficiência de estrogénios, ciclos anovulatórios e produção de progesterona afetada são visíveis, acabando por conduzir a problemas de infertilidade. Contudo, apenas no caso dos folículos primordiais serem afetados é que a infertilidade é permanente pois a reserva folicular não é renovável causando um dano irreversível no ovário [1,2].

  

   Os possíveis mecanismos pelos quais os ftalatos causam alterações ao nível do ovário, num estágio de desenvolvimento inicial, são:

           - Resposta anti-estrogénica;

           - Aumento do stress oxidativo;

           - Modificações hereditárias ao nível do epigenoma;

 

   Os ftalatos podem ainda exercer a sua toxicidade, usando como alvo direto os folículos antrais, através de vários mecanismos:

           - Inibição do ciclo celular;

           - Indução de atresia;

           - Aumento do stress oxidativo;

 

   Os ftalatos interferem também com o processo de ovulação e com o corpo lúteo. De acordo com estudos realizados os ftalatos demostraram ter um papel inibitório na ovulação, no entanto, ainda não é conhecido o mecanismo pelo qual o número de corpos lúteos diminui. Ainda assim existem algumas hipóteses de mecanismos possíveis:

           - Inibição da ovulação;

           - Inibição da transição luteal;

           - Destruição direta do corpo lúteo;

  

   Estes mecanismos de toxicidade foram estudados em modelos animais. Em humanos não existe muita informação, no entanto, os poucos estudos realizados têm demonstrado que os ftalatos têm a capacidade de modular genes associados à foliculogénese [1].

 

 

   Na esteroidogénese tanto os folículos antrais como o corpo lúteo são importantes para manter a funcionalidade normal do ovário. No entanto, os ftalatos conseguem interferir com estas estruturas por diminuição do mRNA, proteínas e/ou da atividade das enzimas responsáveis pela produção de estradiol ou pelo aumento do mRNA, proteínas e/ou da atividade das enzimas responsáveis pela metabolização do estradiol. Desta forma a gravidez não consegue ser suportada devido a quantidades insuficientes de progesterona e estradiol. A esteroidogénese está assim associada à infertilidade, mas também ao aumento do risco de certas patologias como a osteoporose, doença cardíaca e perturbações de humor.

  

   Os mecanismos pelos quais se pensa que os ftalatos possam exercer toxicidade na esteroidogénese são:

           - Inibição do crescimento dos folículos antrais (alterações nos níveis de mRNA de Ccnd2, Ccne1 e Cdk4);

           - Indução da atresia (alterações nos níveis de mRNA de Bax, Aifml, Bcl2 e Bcl2l10);

           - Aumento do stress oxidativo (aumento em ROS e alterações na atividade da SOD1 e da proteína GPX);

           - Diminuição dos níveis de enzimas esteroidogénicas;

 

   A produção de estradiol é suprimida por diminuição dos níveis de mRNA, dos níveis de proteína e da disponibilidade da aromatase. Esta inibição da transcrição da aromatase parece ocorrer devido à ativação de PPARs pelos ftalatos. Os ftalatos contribuem ainda para a diminuição da produção de progesterona.

 

   Estes dados provém de estudos in vitro e modelos animais e, apesar de já existirem alguns estudos em humanos, mais devem ser realizados de modo a ser percetível os mecanismos pelos quais atuam e exercem toxicidade [1].